Đại Việt từ khi chính thức độc lập vào thế kỷ thứ 10, trải qua hơn 500 năm đã lớn mạnh nhanh chóng, giữ vững bờ cõi, xâm lấn về phía nam, tất cả các mặt đều phát triển mạnh mẽ, nhất là văn hóa đã trở thành quốc hồn quốc túy và có nhiều nét riêng biệt so với Bắc triều. Chẳng hạn vua Trần Nhân Tông xuất gia lập nên Thiền phái Trúc Lâm Yên Tử là việc chưa hề thấy trong lịch sử Trung Hoa. Sự lớn mạnh và độc lập của Đại Việt là một hiểm họa cho Bắc triều, đã được chứng minh qua các cuộc chiến tranh Việt - Tống, Việt - Nguyên; nên Minh triều từ khi nắm quyền không thể không biết. Nhằm thủ tiêu nền văn hóa của người Việt, ngay năm Bính Tuất (1406), khi phát binh đánh Đại Việt, Vĩnh Lạc đế đã ban sắc chỉ :
“Khi binh lính vào nước Nam, trừ các kinh Nho gia, kinh Phật, Đạo giáo là không thiêu hủy. Ngoài ra, tất cả sách vở, văn tự cho đến các loại văn tự ghi chép ca lý dân gian, hay sách dạy trẻ con học … đều đốt hết. Phàm những văn bia do Trung Quốc dựng từ xưa thì đều phải giữ cẩn thận, còn các bia do An Nam dựng thì phá hủy tất cả, một chữ cũng không được để sót.”
Năm Đinh Hợi (1407), Vĩnh Lạc đế lại ra chiếu lệnh thứ hai nhằm hủy diệt văn hóa triệt để hơn :
“Nhiều lần trẫm đã bảo các ngươi, phàm An Nam có văn tự gì, kể cả các câu hát dân gian, … các bia dù dựng lên một mảnh, hễ trông thấy là phá hủy hết … Sách vở do quân lính bắt được phải ra lệnh đốt luôn, không được lưu lại.”
Sự hủy diệt đó đã khiến sử gia Ngô Sĩ Liên phải than rằng :
“Giáo mác đầy đường đâu cũng thấy quân Minh cuồng bạo. Sách vở cả nước thành một đống tro tàn.”
Tuy Minh triều tạm thời chiếm được Đại Việt, nhưng người dân Đại Việt vẫn không ngừng nổi dậy phản kháng. Các cuộc khởi nghĩa liên tiếp nổ ra.
Giữa năm Đinh Hợi (1407), người dân huyện Đông Lan và Trà Thanh thuộc Diễn Châu nổi dậy phá ngục, giết huyện quan. Trương Phụ và Trần Húc phải mang quân vào đánh dẹp.
Tại châu Thất Nguyên (Lạng Sơn), dân tộc bản địa lập căn cứ chống quân Minh. Trương Phụ sai Cao Sĩ Văn đi đánh, đến châu Quảng Nguyên thì bị quân khởi nghĩa giết chết. Sau Trương Phụ phái Trình Dương tăng viện thì mới thắng được.
Tháng 11, Phạm Chấn nổi dậy, lập Trần Nguyệt Hồ - một người tự xưng là tôn thất nhà Trần - làm vua ở Bình Than. Tuy nhiên chỉ sau một thời gian ngắn, Trần Nguyệt Hồ bị bắt, Phạm Chấn trốn thoát và gia nhập cuộc khởi nghĩa của Giản Định Đế Trần Quỹ.
Ngoài ra còn có các phong trào nhỏ lẻ khác như Chu Sư Nhan ở An Định (Thái Nguyên), Trần Nguyên Khoáng, Nguyễn Đa Bí ở Thái Nguyên, Trần Nguyên Thôi ở Tam Đái (Phú Thọ), Trần Nguyệt Tôn ở Đồng Lợi ... Do các cuộc khởi nghĩa này đều có quy mô nhỏ, không liên kết được với nhau nên nhanh chóng bị đánh dẹp.
Lúc đó, có tôn thất nhà Trần là Trần Quỹ, con trai vua Trần Nghệ Tông, chạy đến Mô Độ, Trường Yên (Ninh Bình) thì được người phủ Thiên Trường là Trần Triệu Cơ dẫn thủ hạ đi theo. Ngày 2 tháng 10 năm Đinh Hợi (1407), Trần Quỹ lên ngôi ở Mô Độ, xưng hiệu là Hưng Khánh, còn gọi là Giản Định Đế.
Tháng 4 năm Mậu Tý (1408), quân Minh đánh vào hành dinh, vì là quân mới chiêu tập, không đánh mà tan. Giản Định Đế phải chạy về phía Tây, tạm đóng ở đất Nghệ An. Hàng tướng Đặng Tất nghe tin liền giết chết quan nhà Minh, đem quân đến họp với Giản Định Đế, tiến con gái sung vào hậu cung. Giản Định Đế phong Tất làm Hạ quốc công, cùng nhau mưu việc khôi phục. Tướng cũ của nhà Hồ là Nguyễn Cảnh Chân cũng mang quân đến giúp.
Được Đặng Tất và Nguyễn Cảnh Chân giúp sức, quân Trần đánh thắng quân Minh và các ‘ngụy quan’ nhiều trận, chiếm giữ một vùng rộng lớn từ Thanh Hóa vào tới đèo Ngang. Giản Định Đế lại sai người vào Nam Trấn dụ Phạm Thế Căng, nhưng bị từ chối. Đặng Tất vốn bất hòa với Phạm Thế Căng, định mang quân vào đánh, nhưng không qua được đèo Ngang, đành phải rút về.
Đến tháng chạp, Giản Định Đế hội tất cả quân Tân Bình, Nghệ An, Diễn Châu, Thanh Hóa, rồi tiến ra đánh Thăng Long. Quân ra đến Trường Yên (Ninh Bình) thì các quan của nhà Trần ngày trước và những hào kiệt ở các nơi ra theo nhiều lắm.
Quân Minh đưa tin ấy báo về Kim Lăng. Vĩnh Lạc đế sai Mộc Thạnh đem 4 vạn quân ở Vân Nam sang đánh. Quân Minh cũng điều động 2 vạn thủy quân và trưng dụng 1 vạn quân vận lương ở Quảng Đông để tham gia phòng vệ. Các đội thổ binh 2.000 người cũng được điều động để kịp thời ứng cứu những nơi nguy cấp. Mộc Thạnh cùng với quan đô chưởng là Lữ Nghị vào đến bến Bô Cô thì gặp quân Trần. Hai bên giao chiến, Giản Định Đế thân tự cầm trống thúc quân, tướng sĩ ai nấy hết sức xung phong, phá tan được quân Minh, chém được Lữ Nghị ở trận tiền và đuổi Mộc Thạnh về đến thành Cổ Lộng (thành nhà Minh xây tại khu vực ngày nay là huyện Ý Yên, Nam Định).
Bấy giờ Giản Định Đế muốn thừa thắng đánh tràn ra để lấy lại Đông Quan (tức Thăng Long). Nhưng Đặng Tất ngăn lại, muốn chờ quân các lộ về hội đông đủ, rồi sẽ ra đánh. Từ đó vua tôi không được hòa thuận. Giản Định Đế lại nghe người nói gièm, cho rằng Tất không muốn ra đánh Đông Quan vì có ‘ý khác’. Vì vậy tháng 3 năm Kỷ Sửu (1409), Giản Định Đế bắt Đặng Tất và quan tham mưu là Nguyễn Cảnh Chân đem giết đi, thành ra lòng người ai cũng chán nản, không có lòng giúp nữa.
Sau khi Giản Định Đế giết Đặng Tất và Nguyễn Cảnh Chân thì các con của hai ông là Đặng Dung và Nguyễn Cảnh Dị bỏ đi, đón Trần Quý Khoách (cháu nội Trần Nghệ Tông và gọi Giản Định Đế là chú) ra làm vua tại Chi La, Nghệ An, tức là Trùng Quang Đế. Để tránh tình trạng phân tán lực lượng, Trùng Quang Đế sai tướng Nguyễn Súy mang quân đánh úp bắt Giản Định Đế về, tôn làm Thái thượng hoàng.
Quân Minh sau trận đại bại ở Bô Cô, Mộc Thạnh phải chạy về cố thủ ở thành Đông Quan. Tháng 7, Trùng Quang Đế và Giản Định Đế chia quân hai đường đi đánh quân Minh. Giản Định Đế đóng ở Hạ Hồng, Trùng Quang Đế đóng ở Bình Than. Quân Minh cố thủ không dám ra đánh.
Được tin Mộc Thạnh thất trận, Minh triều sai Trương Phụ mang 5 vạn quân sang cứu viện, thế quân Minh lại lên. Giản Định Đế bỏ thuyền lên bờ, chạy về trấn Thiên Quan. Trùng Quang Đế ngờ Giản Định Đế có ý tách lực lượng riêng nên sai Nguyễn Súy đuổi theo nhưng không kịp. Trương Phụ mang quân đuổi theo bắt được Giản Định Đế và thái bảo Trần Hy Cát, sai giải về Kim Lăng xử trảm.
Tháng 8, Trùng Quang Đế cầm cự với Trương Phụ ở Bình Than, lệnh cho Đặng Dung giữ cửa Hàm Tử. Bấy giờ lương thực rất thiếu thốn, Đặng Dung chia quân đi gặt lúa sớm để cấp cho quân ăn. Quân Minh dò biết, dùng thủy quân đánh cửa Hàm Tử, quân của Dung tan vỡ.
Sau khi bắt được Giản Định Đế, quân Minh cho rằng việc bình định đã gần hoàn thành, nên Trương Phụ xin với Vĩnh Lạc đế về nước, để Mộc Thạnh ở lại chỉ huy lực lượng quân Minh đã được tăng cường, đánh dẹp các nơi.
Ngày 6 tháng 9, quân Minh giao chiến với quân Trần ở cửa sông Thần Đầu. Quân Trần có đến 400 chiến thuyền, hơn 1 vạn quân, tiến đánh rất hăng hái, nhưng không địch nổi lực lượng của quân Minh nên phải rút lui.
Quân Minh đuổi theo quân Trần, đến ngày 7 tháng 2 năm Canh Dần (1410) thì đuổi đến châu Ngọc Ma. Khi đó gặp thổ binh người Thái dẫn voi chiến đổ ra đánh. Quân Minh dùng tên lửa bắn voi và quản tượng, voi hoảng sợ quay đầu chạy, thổ quân Thái tan vỡ. Đến ngày 12, quân Minh lại giao chiến với 2 vạn quân Trần tại Đông Hồ, giết 4.500 người và bắt làm tù binh hơn 2.000 người, quân Trần thua chạy về Nghệ An.
Dù rằng bị đánh lui về phía nam, nhưng lực lượng nhà Trần tiếp tục hoạt động và kiểm soát từ Nghệ An trở vào. Quân Minh liên tục phải điều động quân từ Quảng Tây sang tiếp viện cho Mộc Thạnh. Đầu năm Tân Mão (1411), Vĩnh Lạc Đế lại sai Trương Phụ dẫn 2 vạn rưỡi quân sang tiếp viện cho Mộc Thạnh để đánh dẹp quân Trần. Quân Minh tiến về phía nam, đường thủy do Trương Phụ chỉ huy, đường bộ do Mộc Thạnh chỉ huy, định đánh kẹp quân Trần lại tại các căn cứ dọc các cửa sông đổ ra biển.
Tháng 6 năm Nhâm Thìn (1412), Trương Phụ và Mộc Thạnh đem quân vào đánh Nghệ An, gặp Nguyễn Súy, Nguyễn Cảnh Dị, Đặng Dung ở Mô Độ. Hai bên liều chết đánh nhau chưa phân thắng bại, thì Súy và Cảnh Dị vượt biển chạy, Hồ Bối bỏ thuyền lên bờ. Đặng Dung thế cô, không có cứu viện, đành đi thuyền nhẹ vượt biển trốn đi.
Tháng 4 năm Quý Tỵ (1413), Trương Phụ lại vào đánh Nghệ An. Trùng Quang Đế rút lui về Tân Bình.
Tháng 6, quân Trương Phụ vào đến Nghệ An, quan Thái phó nhà Trần là Phan Quí Hữu ra hàng, nhưng được mấy hôm thì mất. Trương Phụ cho con Quí Hữu là Liêu làm tri phủ Nghệ An. Phan Liêu muốn tâng công, nên nói cho Phụ biết Trùng Quang Đế có bao nhiêu tướng quân, người nào giỏi, người nào dở, quân số nhiều ít, sơn xuyên chỗ hiểm, chỗ không thế nào. Trương Phụ bèn tiến quân vào Tân Bình.
Tháng 9, quân Trương Phụ vào đến Tân Bình, Nguyễn Súy và Đặng Dung nửa đêm đem quân đến đánh trại Trương Phụ. Đặng Dung đã vào được thuyền của Trương Phụ định bắt sống nhưng không biết mặt, vì thế Trương Phụ mới nhảy xuống sông lấy thuyền nhỏ mà chạy thoát được. Bấy giờ quân Trần còn rất ít, Trương Phụ thấy vậy liền đem quân đánh úp lại, bọn Đặng Dung địch không nổi phải bỏ chạy. Nguyễn Cảnh Dị thua trận bị Trương Phụ bắt, Dị mắng Phụ rồi bị giết.
Từ khi thua trận đó, Trùng Quang Đế quân thế quá yếu, không thể chống với quân Minh được nữa, phải lui vào khu vực phía bắc đèo Ngang, rồi sai người sang nói với Phạm Thế Căng cho lui vào Thuận Hóa. Phạm Thế Căng từ chối, và sai quân giữ vững các nơi hiểm yếu. Không sao được, Trùng Quang Đế cùng bọn Đặng Dung phải vào ẩn núp ở trong rừng núi. Chẳng bao lâu thì bị bắt, giải về Tàu. Đi đến giữa đường, Trùng Quang Đế nhảy xuống biển tự tử, Đặng Dung cũng tự sát. Nguyễn