Lại nói, khi biết tin đại bộ phận quan quân đều thọ trọng bệnh, Vĩnh Lạc đế và quần thần đều biết là đã trúng phải âm mưu quỷ kế của đối phương. Nhưng vì không tìm được nguyên nhân nên không ai có thể đề ra được cách đối phó. Cuối cùng, Vĩnh Lạc đế chỉ còn cách truyền chỉ cho Kỷ Cương khẩn trương điều tra nguyên nhân khiến cho mấy chục vạn đại quân đồng loạt thọ bệnh.
Chưa điều tra thì không sao ! Đến khi điều tra thì mới thấy kinh sợ. Xung quanh khu vực doanh trại, trong các khu rừng, bụi rậm có vô số thi thể thối rữa. Dưới các ao hồ, giếng nước quanh đó cũng vậy. Tin tức vừa hồi báo, các thái y đã nhất trí khẳng định : ôn dịch. Thời cổ đại, các mùa xuân hạ trong dân gian thường xuất hiện ôn dịch. Quan điểm của người Trung Hoa xem ôn dịch là độc khí, mà theo họ, chỉ cần ‘chính khí tồn nội’ thì có thể ‘tị kì độc khí’. Do đó dân gian mỗi khi phát sinh đại quy mô ôn dịch, mọi người thường không nghĩ đến tìm đại phu chữa bệnh, mà là tìm đạo sĩ làm phép trừ tà. Thật ra thì có tìm đại phu cũng chẳng mấy hữu ích. Cách chữa bệnh của người Tàu là ‘vọng, văn, vấn, thuyết’, gọi là ‘tứ chẩn’. Sau khi bắt mạch xem bệnh xong rồi thì mới bốc thuốc, sắc thuốc cho bệnh nhân uống. Quy trình chữa bệnh tốn rất nhiều thời gian. Mà thuốc cũng không hề rẻ. Do đó người nghèo thường không có tiền chữa bệnh. Đặc biệt đối với ôn dịch, thường thì chỉ một người mắc bệnh, chẳng bao lâu sau cả làng chết sạch. Những chuyện như thế là rất phổ biến.
Vào giai đoạn này, hễ nơi nào phát sinh ôn dịch là nơi đó trở nên hoang tàn. Y học chưa đủ phát triển để chống lại ôn dịch. Đối với người hiện đại, có lẽ ít có ấn tượng về ôn dịch. Nhưng trong khoảng thế kỷ 14 đến thế kỷ 17, ôn dịch đồng nghĩa với thần chết, hậu quả rất khủng khiếp. Khoảng giữa thế kỷ 14, một trận đại dịch đã tràn qua châu Âu, châu Á, Bắc Phi, gây nên hậu quả rất kinh hoàng, con người gọi là ‘Cái chết đen’ (Black Death). Con số người thiệt mạng do đại dịch ‘Cái chết đen’ thay đổi liên tục theo kết quả các cuộc nghiên cứu. Theo chuyên gia về lịch sử Trung Cổ Philip Daileader thì kết quả các cuộc nghiên cứu cho thấy có chừng 45% tới 50% dân số châu Âu chết trong vòng chỉ bốn năm (từ 1346 đến 1350), các quốc gia ở khu vực Địa Trung Hải như miền Nam nước Pháp, Tây Ban Nha, tỷ lệ dân số tử vong có lẽ lên tới 75% đến 80%; trong khi ở các nước phía Bắc như Đức hay Anh, con số này dừng lại ở khoảng 20%. Tại khu vực Trung Đông gồm Iraq, Iran và Syria, số người chết trong giai đoạn trung kỳ Hồi giáo là vào khoảng một phần ba dân số. Ước khoảng 40% dân số Ai Cập đã chết trong lần đại dịch này. Người ta cho rằng cứ sau vài thế hệ dân số thì ôn dịch lại quay trở lại với mức độ hủy diệt khác nhau cho tới tận thế kỷ 17. Tổng cộng trong giai đoạn này đã có trên 100 đại dịch quét qua châu Âu. Ở Trung Hoa cũng không tránh khỏi. Ước tính nạn ôn dịch trong thế kỷ 14 đã cướp đi mạng sống của ít nhất một phần ba dân số Trung Hoa.
Tóm lại, thời bấy giờ, ôn dịch rất khủng khiếp. Người dân xem ôn dịch là thiên tai, nhân lực không thể kháng cự, chỉ có thể chịu đựng chờ chết, hoặc cầu trời đất thánh thần phù trợ tai qua nạn khỏi.
Mặc dù Vĩnh Lạc đế và quần thần đã cố gắng hết sức, thế nhưng số quân Minh ngã bệnh càng lúc càng đông, và số người chết càng lúc càng nhiều. Chúng thái y, đại phu dù rất cố gắng, nhưng nhân số có hạn, chỉ có thể cứu chữa cho các trọng thần, còn mấy chục vạn quan quân thì đành chịu. Đến khi số người chưa mắc bệnh chỉ còn lại hơn 10 vạn, Vĩnh Lạc đế đành suất lĩnh tàn quân tạm rút về Tế Nam tị nạn. Dù không cam lòng, nhưng Vĩnh Lạc đế cũng không dám ở lâu tại ổ ôn dịch kia.
Lúc xuất chinh hùng hùng hổ hổ, trăm vạn đại quân trải dài mấy trăm dặm, sĩ khí ngút trời; vậy mà chỉ mới chưa đầy 2 tháng, Vĩnh Lạc đế đã phải dẫn tàn quân hơn 10 vạn chạy về Tế Nam. Thật không cam lòng nha. Vĩnh Lạc đế long nhan đại nộ, chỉ tay về phương nam, lớn tiếng quát mắng :
- Nghịch lỗ vô sỉ ! Trẫm cùng các ngươi không đội chung trời !
Cùng lúc đó, tin tức không cánh mà bay, chẳng bao lâu đã lan truyền khắp chốn Trung Nguyên, sau đó cả vùng thảo nguyên, Đại Mạc, Tây Vực, Cao Ly, Đông Doanh, cho đến nam phương các xứ thảy đều thông hiểu. Minh triều cho đến lúc này đã hao tổn gần 90 vạn đại quân, và còn 30 vạn tân tiên phong quân ở mạn Dương Châu, mọi người cũng đều